膳食补充剂葡糖胺或成为治疗癫痫的潜在新型靶点济南刘芮伊

2019-11-15 05:33

癫痫与大脑神经元病理性过度兴奋有关。不幸的是,目前没有多少可用的方法来治疗这种过度兴奋。然而,美国阿拉巴马大学的研究人员发现,通过膳食补充剂葡糖胺诱导脑蛋白质的生物化学改变,能够迅速抑制大鼠和小鼠模型中的病理性过度兴奋。

这些结果代表了一种治疗癫痫的潜在新型治疗靶点,我们需要更好地理解这些神经和脑回路变化的生理学过程。

蛋白质是活体细胞的重要承载者,它们的活动在应对环境变化时会被紧密快速地调节。添加或移除蛋白质的磷酰基能够对很多蛋白质起到调节作用。估计人类蛋白质可能具有多达230,000个磷酸化位点。

人们对向蛋白质添加或移除N-乙酰氨基葡萄糖这种调节方法了解得不多,其通常由葡萄糖控制。几年前,细胞、发育和综合生物学教授,神经学家Lori McMahon博士与她的同事病理学和心脏生理学家John Chatham博士发现,在人体中,大脑细胞拥有第二高含量的带有n-乙酰氨基葡萄糖的蛋白质,或叫O-GlcNAc糖基化。

Lori McMahon和Luke Stewart

在那时,人们并不知道O-GlcNAc糖基化会影响大脑功能,所以McMahon和Chatham开始合作。2014年,McMahon和Chatham报告称,蛋白质O-GlcNAc糖基化的急剧增长会导致大脑海马体中长期的抑制性突触,神经元突触的能力会削弱。这是人们首次发现神经蛋白质O-GlcNAc糖基化的急剧增加会直接改变突触功能。

因为海马体中神经兴奋性是癫痫的重要特征,他们假设,蛋白质O-GlcNAc糖基化的急剧增加能够抑制与癫痫相关的病理性大脑过度兴奋。

结果确实如此,正如发表在《神经科学期刊》上的研究所说:“蛋白质O-GlcNAc糖基化的急剧增加能够抑制海马体的癫痫样活动。”该研究由通讯作者McMahon和第一作者Luke Stewart主导,Stewart是神经科学博士生。

他们写道:“我们的研究得到这样的结论,即蛋白质O-GlcNAc糖基化能够调节神经元兴奋性,它或许能够成为未来治疗癫痫疾病的研究目标。”但是研究人员同时指出,神经元兴奋性被抑制的背后机制似乎非常复杂。

研究细节

葡萄糖是神经元的主要能量,它还控制着蛋白质O-GlcNAc糖基化的水平。然而,大量补充膳食类葡糖胺(能够抑制移除O-GlcNAc糖基化的酶)能够使O-GlcNAc糖基化水平迅速升高。

在使用大脑海马体切片研究抑制大脑兴奋过度的实验中,研究人员发现,蛋白质O-GlcNAc糖基化的急剧增加可以显著减少海马体CA1区域中突然的电脉冲,这些脉冲被认为是癫痫活动。在正常细胞中增强蛋白质O-GlcNAc糖基化也可以使这些细胞在接触引起过度兴奋的药物时不受影响。

研究人员使用葡糖胺和移除O-GlcNAc基的酶的抑制剂取得了这些结果。他们还发现,使用葡糖胺单独治疗,也可以在10分钟之内降低药物所引起的过度兴奋。

与O-GlcNAc糖基化增强引起长期的抑制性突触相同,抑制过度兴奋也需要AMPA受体2(GluA2),它是大脑中负责快速突触传输的谷氨酸门控离子通道。这项发现表明了由O-GlcNAc糖基化增强引起的两种变化——突触抑制和过度兴奋抑制。

研究人员还发现,锥体神经元在海马体CA3区域会自发性地释放脉冲,而这一活动无论是在正常大脑切片中还是在被药物诱导得过度兴奋的大脑切片中,都会被O-GlcNAc糖基化增强所减弱。CA3锥体神经元自发性脉冲的减少似乎会导致CA1区域过度兴奋的减弱,因为CA3区域的神经元直接刺激CA1区域的神经元。

与大脑切片研究结果类似,在对小鼠使用诱导过度兴奋的药物之前,使用O-GlcNAc糖基化增强方法对小鼠进行治疗,可以使减少与癫痫相关的大脑活动,即所谓的“发作间峰值”。某些被药物诱导的小鼠在实验中出现了抽搐的癫痫症状,在O-GlcNAc糖基化增强和对照组小鼠身上都有出现。这两组小鼠在癫痫期间的大脑活动不同:实验组小鼠大脑活动峰值出现的频率相比于对照组更低。

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